先天性心髒病（congenital heart disease，下稱先心病）是最常見的出生缺陷，在活産新生兒中的發(fā)病率超過(guò)8‰[1]，是5歲以下兒童重要死因之一[2]。黃國(guó)英團隊于2014年創建了“新生兒先心病雙指标篩查方案”[1, 3]，聯合應用血氧飽和度和心髒雜音兩(liǎng)項指标實現了急需幹預的新生兒危重先心病的早期篩查。至此，我國(guó)先心病的二級預防（産前篩查和幹預）和三級預防（出生後(hòu)早期篩查和處理）趨于完善。然而，闡明先心病可改變的重要發(fā)病原因仍然是解決一級預防的瓶頸問題。大多數先心病屬于複雜性疾病，其發(fā)病涉及遺傳、環境以及二者之間的互作關系[4]。許多資料顯示，圍孕期葉酸攝入不足可能(néng)導緻子代先心病風險增加，但有關母體葉酸與子代先心病關系的研究大多采用血清葉酸作爲圍孕期或妊娠期母親葉酸狀态，由于血清葉酸水平受到的影響因素較多故并不能(néng)反映體内穩定的葉酸水平，因此不同的研究之間常常得出不一緻的結論。爲了解決這(zhè)一問題，複旦大學(xué)附屬兒科醫院黃國(guó)英教授和嚴衛麗教授團隊建立了一個從孕前開(kāi)始的大型的前瞻性隊列（上海孕前親子隊列SPCC），采用母親紅細胞葉酸濃度這(zhè)個WHO推薦的葉酸内暴露金标準測量，觀察其在先心病發(fā)病關鍵窗口期的水平與子代先心病的關系，他們選擇197 例先心病患兒的母親與788例對(duì)照構成(chéng)了巢式病例—對(duì)照研究樣本，采用傳統病例對(duì)照分析聯合被稱爲“大自然的随機試驗”的孟德爾随機化設計，系統地分析了圍孕期母親紅細胞葉酸濃度與子代先心病的關系。國(guó)際頂級學(xué)術期刊Annals of Internal Medicine（内科學(xué)年鑒，JCR Q1區，影響因子 51.598）近日在線發(fā)表了該團隊的研究論文“Periconception Red Blood Cell Folate and Offspring Congenital Heart Disease: Nested Case-Control and Mendelian Randomization Studies”[5]。該研究首次闡明了母親圍孕期紅細胞葉酸對(duì)子代先心病的保護作用，爲通過(guò)葉酸增補實現先心病的有效預防提供了高質量的證據。
 
　　該項研究發(fā)現母體紅細胞葉酸每升高 100nmol/L 與子代先心病風險降低 7% 相關，紅細胞葉酸濃度高于WHO推薦的預防神經(jīng)管畸形的906 nmol/L濃度界值對(duì)于預防先心病具有額外的獲益（P for trend=0.007），可使人群先心病發(fā)生率降低51.3%。孟德爾随機化研究結果支持母親紅細胞葉酸濃度與子代先心病的因果關聯。
  
　　該項研究成(chéng)果具有重大的公共衛生意義。圍孕期增補葉酸預防神經(jīng)管畸形的價值已經(jīng)得到廣泛的認可和推廣應用，孕前3個月每天補充0.4 mg葉酸可使子代神經(jīng)管畸形的發(fā)生減少50%~70% [7]。然而，該課題組先前的另一項研究發(fā)現，在上海這(zhè)個全國(guó)經(jīng)濟文化最發(fā)達的城市，孕前規律增補葉酸的人低于三成(chéng)，有超過(guò) 90% 的備孕婦女紅細胞葉酸水平未能(néng)達到 906 nmol/L [6]。這(zhè)個現狀須引起(qǐ)政策制定者、婦幼保健醫務工作者和公衆的高度重視。由于先心病發(fā)生于胚胎早期，而通過(guò)補充劑提高紅細胞葉酸濃度至推薦标準需要2-3個月，因此，葉酸增補需從孕前開(kāi)始，這(zhè)樣才能(néng)有效預防先心病的發(fā)生。該研究成(chéng)果爲制定先心病一級預防策略提供了重要的科學(xué)依據和參考。該研究還(hái)觀察到母體葉酸對(duì)子代先心病的保護作用可能(néng)存在阈值範圍，因此，下一步的研究將(jiāng)結合有關葉酸與其他母子臨床結局的研究證據，探索可有效預防先心病且不增加其他不良健康結局發(fā)生的最佳紅細胞葉酸水平，以及父親葉酸水平與子代先心病發(fā)病的關系。
　　複旦大學(xué)附屬兒科醫院臨床流行病學(xué)研究室陳紅燕（博士後(hòu)）、張羿（助理研究員）、以及心血管中心王定美（博士）爲該論文共同第一作者，黃國(guó)英教授與嚴衛麗教授爲共同通訊作者。該研究受到國(guó)家重點研發(fā)計劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、博士後(hòu)基金以及中國(guó)醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創新工程等項目的資助。

1. Zhao QM, Ma XJ, Ge XL, et al. Pulse oximetry with clinical assessment to screen for congenital heart disease in neonates in China: a prospective study. Lancet 2014, 384(9945): 747-754.
2.  Mahle WT, Newburger JW, Matherne GP, et al. Role of pulse oximetry in examining newborns for congenital heart disease: a scientific statement from the American Heart Association and American Academy of Pediatrics. Circulation 2009, 120(5): 447-458.
3. Hu XJ, Ma XJ, Zhao QM, et al. Pulse Oximetry and Auscultation for Congenital Heart Disease Detection. Pediatrics 2017, 140(4).
4. Liu Y, Chen S, Zühlke L, et al. Global birth prevalence of congenital heart defects 1970-2017: updated systematic review and meta-analysis of 260 studies. Int J Epidemiol. 2019;48:455-463.
5. Chen H, Zhang Y, Wang D, et al. Periconception red blood cell folate and offspring congenital heart disease: nested case-control and Mendelian randomization studies. Ann Intern Med. 2022; 175: xxx-xxx.
6. Li M, Chen X, Zhang Y, et al. RBC folate and serum folate, vitamin B-12, and homocysteine in Chinese couples prepregnancy in the Shanghai Preconception Cohort. J Nutri. 2022:nxac050.
7. 張學(xué), 朱寶生等編著. 重大出生缺陷與精準預防. 上海交通大學(xué)出版社:上海, 2020.