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支氣管哮喘（哮喘）是一種(zhǒng)由多種(zhǒng)免疫細胞和炎症因子參與的慢性氣道(dào)炎症性疾病，近年來其患病率在全球範圍内有逐年增加的趨勢。根據2019年全球疾病負擔研究結果顯示，全球有2.62億人罹患哮喘，造成(chéng)45.5萬人死亡。我國(guó)20歲以上成(chéng)人哮喘患病率4.2%，患者總數達4570萬。哮喘也是兒童最常見的慢性呼吸系統疾病，來自屋内塵螨、蟑螂和帶毛寵物的過(guò)敏原是其最常見的室内誘因。哮喘嚴重影響兒童的健康、學(xué)習和生活，消耗巨大的醫療衛生資源。2010年第三次全國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調查報告，0-14歲城市兒童哮喘累積患病率爲3.02%，較10年前增加了52.8%，而且約30%的城市兒童哮喘未能(néng)得到及時(shí)診斷，并有近20%的兒童哮喘未達到良好(hǎo)控制。因此，更好(hǎo)地了解哮喘的發(fā)病機制對(duì)于改善其治療效果至關重要。
巨噬細胞作爲肺部最主要的免疫細胞之一，可分爲肺泡巨噬細胞和間質巨噬細胞，其中肺泡巨噬細胞位于肺泡表面(miàn)，更容易受環境信号的影響。巨噬細胞具有明顯的異質性和可塑性，主要可以分化爲經(jīng)典激活的M1型和替代激活的M2型兩(liǎng)種(zhǒng)功能(néng)截然不同的亞型。肺組織巨噬細胞在哮喘的不同炎症表型中發(fā)揮不同作用， 其中M2型巨噬細胞可通過(guò)激活Th2 反應來加重過(guò)敏性哮喘。m6A修飾是真核生物mRNA中最普遍的内部修飾，研究表明核RNA輸出、mRNA穩定性和非編碼RNA的生成(chéng)以及癌症免疫等多種(zhǒng)生理病理過(guò)程都(dōu)與m6A水平異常有關，然而m6A修飾在調控巨噬細胞功能(néng)和過(guò)敏性哮喘氣道(dào)炎症中的潛在聯系仍有待充分闡明。
近日，複旦大學(xué)附屬兒科醫院/生物醫學(xué)研究院周玉峰/錢莉玲/韓曉團隊在Nature Communications雜志發(fā)表題RNA m6A Methylation Modulates Airway Inflammation in Allergic Asthma via PTX3-dependent Macrophage Homeostasis的文章，揭示了m6A修飾通過(guò)調控巨噬細胞激活和自噬功能(néng)參與到過(guò)敏性哮喘氣道(dào)炎症發(fā)病進(jìn)程的新機制。
首先研究人員發(fā)現小鼠體内髓系細胞Mettl3的條件性敲除顯著加重過(guò)敏性哮喘的氣道(dào)炎症， 而METTL3在兒童過(guò)敏性哮喘的外周血單核細胞和單核細胞來源巨噬細胞中表達水平均顯著降低，并揭示單核細胞來源巨噬細胞中METTL3的表達水平與兒童哮喘氣道(dào)炎症的嚴重程度呈現負相關。随後(hòu)結合體内清除中性粒細胞和巨噬細胞等實驗，證實Mettl3缺失加重的哮喘氣道(dào)炎症是依賴于巨噬細胞的；同時(shí)利用RNA-seq并通過(guò)體外獲得性和缺失性功能(néng)研究，研究人員發(fā)現METTL3可通過(guò)抑制PI3K/AKT和JAK/STAT6信号通路來負向(xiàng)調控M2型巨噬細胞的激活。進(jìn)一步地通過(guò)分離肺泡巨噬細胞、流式檢測和免疫熒光等體内外實驗，揭示小鼠體内Mettl3缺失可通過(guò)增強M2型巨噬細胞激活來促進(jìn)Th2的反應，從而加重過(guò)敏性哮喘的氣道(dào)炎症。在分子機制方面(miàn)，結合m6A-seq和MeRIP等一系列實驗，研究人員證實METTL3可通過(guò)YTHDF3閱讀蛋白介導的m6A修飾促進(jìn)長(cháng)鏈正五聚蛋白PTX3 mRNA的降解，從而抑制M2型巨噬細胞的活化。此外，體内沉默Ptx3的表達也能(néng)夠有效緩解Mettl3敲除小鼠加重的過(guò)敏性哮喘氣道(dào)炎症，而血漿中PTX3的高表達蛋白水平又與兒童過(guò)敏性哮喘的氣道(dào)炎症呈現正相關。值得注意的是，除了參與巨噬細胞激活的調控，研究人員還(hái)發(fā)現METTL3/YTHDF3-m6A/PTX3軸可通過(guò)調控STX17的表達參與到自噬成(chéng)熟過(guò)程，進(jìn)而參與巨噬細胞穩态調節。
綜上，該研究揭示了m6A修飾在過(guò)敏性哮喘發(fā)病過(guò)程中調控巨噬細胞穩态平衡的重要作用，以及由“撰寫者”METTL3、“閱讀者”YTHDF3和“靶基因”PTX3蛋白組建的一個新穎的m6A修飾依賴性基因調節機制分子網絡。本研究工作將(jiāng)有助于人們深入了解m6A修飾在巨噬細胞穩态平衡中的病理生理作用，并爲臨床診治過(guò)敏性哮喘提供新策略和新靶點。
複旦大學(xué)附屬兒科醫院副研究員韓曉、副主任醫師劉麗娟、技術員黃賽花、博士研究生肖文峰和博士後(hòu)高雅靜爲本文的共同第一作者，複旦大學(xué)附屬兒科醫院/生物醫學(xué)研究院周玉峰教授、錢莉玲教授和韓曉副研究員爲本文的共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43219-w
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